Блог

Aug 07, 2023

Целевые элементы при атипичной пневмонии

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, Номер статьи: 197 (2023) Цитировать эту статью 1793 Доступов 2 Цитирования 8 Подробности об альтметрических метриках Продолжающаяся глобальная пандемия коронавирусной болезни

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, Номер статьи: 197 (2023) Цитировать эту статью

1793 Доступа

2 цитаты

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Продолжающаяся глобальная пандемия коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), нанесла разрушительные последствия для общественного здравоохранения и мировой экономики. Быстрая эволюция вирусных антигенов привела к постоянному появлению новых вариантов. Особо следует отметить недавно появившиеся субварианты Омикрона, которые способны уклоняться от иммунного ответа большинства существующих нейтрализующих антител (nAbs). Это поставило новые задачи в области профилактики и лечения COVID-19. Поэтому изучение противовирусных агентов широкого спектра действия для борьбы с появляющимися вариантами крайне важно. В отличие от массового накопления мутаций в домене, связывающем рецептор SARS-CoV-2 (RBD), слитая субъединица S2 остается высококонсервативной среди вариантов. Следовательно, терапия на основе S2 может обеспечить эффективную перекрестную защиту от новых вариантов SARS-CoV-2. Здесь мы суммируем недавно разработанные ингибиторы слияния широкого спектра действия (например, нАт, пептиды, белки и низкомолекулярные соединения) и вакцины-кандидаты, нацеленные на консервативные элементы в субъединице S2 SARS-CoV-2. Основное внимание уделяется всем целевым элементам S2, а именно слитому пептиду, стволовой спирали и гептадным повторам 1 и 2 (HR1-HR2). Более того, мы предоставляем подробное описание характеристик и механизмов действия для каждого класса ингибиторов перекрестно-реактивного слияния, которое должно служить ориентиром и способствовать будущей разработке ингибиторов на основе S2 и вакцин против новых коронавирусов.

Коронавирусы (CoV) представляют собой оболочечные одноцепочечные РНК-вирусы с положительным смыслом, отнесенные к семейству Coronaviridae.1 Они широко существуют в природе и могут инфицировать людей, других млекопитающих или различные виды птиц, вызывая различные острые и хронические заболевания. 2,3 Коронавирусы представляют собой весьма разнообразное семейство, состоящее из четырех родов: альфакоронавирус (α-CoV), бетакоронавирус (β-CoV), гаммакоронавирус (γ-CoV) и дельтакоронавирус (δ-CoV).4 Четыре ежегодно циркулирующих коронавируса человека (HCoV) ), а именно HCoV-229E и HCoV-NL63 α-CoV, а также HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 β-CoV, являются эндемичными для человека и обычно вызывают легкие заболевания верхних дыхательных путей.5,6,7,8 Однако существуют также три высокопатогенных β-CoV, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).9,10, 11 Все три высокопатогенных HCoV могут вызывать тяжелую пневмонию у людей и привели к многочисленным инфекциям и смертям во всем мире. 12,13,14 Удивительно высокая заразность SARS-CoV-2 привела к глобальной коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Пандемия, которая существенно повлияла на мировую экономику и общественное здравоохранение, вызвав более 763 740 140 подтвержденных случаев заражения и более 6 908 554 случаев смерти по состоянию на 19 апреля 2023 г. (https://covid19.who.int).

Коронавирусная инфекция начинается с проникновения вируса, что зависит от интактного белка триметрического шипа (S), расположенного на поверхности вириона.15,16,17,18,19 Белок S, слитый вирусный гликопротеин класса I, функционально разделен на Субъединицы S1 и S2, которые отвечают за связывание рецепторов и слияние мембран соответственно. В частности, S1 опирается на рецептор-связывающий домен (RBD) для взаимодействия с человеческим ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2).16,20 Будучи основной антигенной детерминантой, RBD является критической мишенью для разработки вакцин и ингибиторов слияния. В настоящее время большинство терапевтических нейтрализующих антител (nAbs) и перспективных вакцин-кандидатов разработаны для нацеливания на RBD или использования RBD в качестве единственного антигена.21,22,23,24,25 Однако RBD плохо консервативен, а недавно появившиеся субварианты Omicron содержат множественные мутации в RBD, способные уклоняться от действия большинства существующих нейтрализующих антител (nAbs). Следовательно, эффективность вакцины заметно снизилась, что создает новые проблемы для профилактики и лечения SARS-CoV-2. Возникать из-за прогрессирующего накопления мутаций и увеличения селективного давления иммунной системы.31 Более того, сообщалось о коинфекции SARS-CoV-2 и MERS-CoV, которая может возникать чаще по мере эволюции вируса.32 Учитывая, что β-CoV заражают те же клетки-мишени и используют идентичные регуляторные последовательности транскрипции, генетическая рекомбинация между коронавирусной коинфекцией при COVID-19 может привести к образованию новых клад с более высокой трансмиссивностью и летальностью.33 Хотя многие nAb и вакцины против каждого класса β-CoV были разработаны с доказанной эффективностью, они проявляют слабую перекрестно-нейтрализующую активность, что ограничивает их способность предотвращать или лечить новые высокопатогенные инфекции HCoV.34,35